Antiepileptika

Wirkung

Nerven haben gewissermaßen eine eingebaute Sicherung: Erst ab einer bestimmten Reizstärke leiten sie das Signal weiter. BeiEpilepsien ist diese so genannte Reiz- oder Krampfschwelle erniedrigt. So können Reize, die Gesunde nicht weiter beeinträchtigen, zu Anfällen führen. Sehr deutlich wird dies zum Beispiel bei Jugendlichen, die eine Discothek besuchen. Hier sind Epileptiker besonders gefährdet: Die Musik und Lichtblitze aus Scheinwerfern, Reflexe auf Spiegeln oder Spiegelkugeln überreizen sie so, dass ein Anfall ausgelöst werden kann.

Antiepileptika erhöhen die erniedrigte Krampfschwelle und verringern die erhöhte Erregbarkeit der Nervenzellen im Gehirn. Dabei verhindern sie entweder die Entstehung einer übersteigerten Nervenentladung oder deren Ausbreitung.

Wie die Wirkung vieler Antiepileptika zustande kommt, ist oft nicht genau bekannt.

Drei Wirkmechanismen sind aber nachgewiesen:

• Wirkungen auf die Botenstoffe im Nervensystem (Neurotransmitter).

  Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) ist der wichtigste anfallhemmende Botenstoff (Neurotransmitter) im Gehirn. Dessen Wirkung und Wirkdauer verstärken Benzodiazepine und Barbiturate. Zu den hierfür eingesetzten Benzodiazepinen gehören unter anderem Clonazepam, Clobazam, Diazepam und Midazolam. Antiepileptisch wirkende Barbiturate sind besonders Phenobarbital und Primidon. Neuerdings kommt auch Vigabatrin zum Einsatz, das durch Hemmung eines Enzyms den Abbau von GABA verzögert.

• Wirkungen auf die Mineralstoffe Natrium und Calcium, die bei der Freisetzung von Botenstoffen eine Rolle spielen. Der Einstrom von Natrium in die Nervenzellen des Gehirns ist für die Weiterleitung von Erregungen und Reizen von großer Bedeutung. Die Blockade oder Verringerung des Natriumeinstroms unterdrückt die Reizweiterleitung.

  Carbamazepin, Eslicarbazepin und Phenytoin wirken ausschließlich über diesen Mechanismus. Auch bei Valproinsäure, Gabapentin, Lacosamid und Lamotrigin ist die Hemmung des Natriumeinstroms die hauptsächliche Wirkursache.

  Der Sehhügel (oder Thalamus) ist im Gehirn eine wichtige Umschaltstelle für Nervenreize aus Umwelt und Innenwelt. Für die Reizweiterleitung an dieser Stelle ist auch ein Calciumeinstrom in die Nervenzellen wichtig. Die Antiepileptika Ethosuximid und Trimethadion, zum Teil auch die Valproinsäure hemmen diesen Calciumeinstrom und damit die Reizausbreitung.

• Sultiam gehört chemisch zu den Sulfonamiden. Von der Struktur her bestehen keine Gemeinsamkeiten mit anderen Antiepileptika. Der Wirkmechanismus ist nicht vollständig aufgeklärt. Man weiß jedoch, dass es im Gehirn das EnzymCarboanhydrase hemmt. Die damit erreichte Ansäuerung des Gewebes scheint auch das Gleichgewicht der erregenden und hemmenden Botenstoffe zu beeinflussen. Weiterhin reduziert Sultiam den Natriumeinstrom in die Nervenzelle und setzt so die Erregbarkeit der Nervenzelle herab. Der krampflösende Effekt von Sultiam ist wissenschaftlich nicht sehr gut belegt.

Eine neue Unterklasse stellen Wirkstoffe dar, die an Bindungsstellen für alpha-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolproprionsäure)-Glutamat (AMPA) binden. Glutamat scheint bei vielen Nervenerkrankungen eine Rolle zu spielen, bei der eine Übererregbarkeit besteht. Perampanel, der erste Vertrater der neuen Unterklasse, hebt die Wirkung von Glutamat auf, wenn auch der genaue Mechanismus dafür noch nicht bekannt ist.

Brivaracetam stellt ebenfalls eine neue Unterklasse dar. Es heftet sich an ein Eiweiß, das an den Nervenfaserenden die Freisetzung der Nervenbotenstoffe beeinflusst. Der genaue Mechanismus ist nicht bekannt. Vermutlich aber wird dadurch die Ausbreitung der überzähligen Nervenreize im Gehirn gehemmt.

Bei vielen Antiepileptika ist eine müde machende (sedierende) Wirkung gegeben, besonders bei Benzodiazepinen und Barbituraten muss dies beachtet werden. Phenytoin darf aufgrund seiner ausgeprägten Herzwirkung nicht bei bestimmten Herzerkrankungen mit verlangsamtem Herzschlag angewendet werden. Auch Carbamazepin ist bei diesen Herzerkrankungen sowie bei schweren Leberfunktionsstörungen verboten.Lamotrigin darf ebenfalls nicht bei Leber-, aber auch nicht bei Nierenfunktionsstörungen eingesetzt werden. Die Behandlung mitSultiam ist nur bei schweren Nierenschäden nicht erlaubt.

Da Antiepileptika meist längerfristig eingenommen werden müssen, ist bei den meisten eine regelmäßige Kontrolle der Blutwerte erforderlich. Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind häufig und müssen im Einzelfall abgeklärt werden.

Wichtig zu wissen ist, dass die meisten Antiepileptika in der Schwangerschaft das Ungeborene schädigen. So lange solche Medikamente eingenommen werden, darf keine Schwangerschaft eintreten. Da viele Antiepileptika aber auch die Wirksamkeit von hormonalen Verhütungsmitteln ("Pille") vermindern, muss die Schwangerschaftsverhütung gegebenenfalls durch ein Kondom oderPessar ergänzt werden.

Anwendungsgebiete

Antiepileptika werden zur Behandlung vonEpilepsien, also Krampfanfällen des Gehirns, angewendet. Diese Krampfanfälle beruhen auf einer überschießenden elektrischen Nerventätigkeit im Gehirn, die seine Funktion gewissermaßen in einem "Blitzgewitter" durcheinanderbringt. Bei manchen Patienten kündigt sich ein Anfall durch eine so genannte "Aura" an, bei der es zu Sinnestäuschungen wie Farbensehen oder außergewöhnlichen Geruchswahrnehmungen kommt.

Die Aura dauert von einigen Sekunden bis Minuten an. Dann verlieren die Patienten das Bewusstsein, brechen zusammen, beißen sich auf die Zunge, die Muskeln zucken, Blase und Darm entleeren sich. Je nach Art und Ausprägung des Leidens treten nicht immer alle diese Erscheinungen zusammen auf. Die Anfälle können von leichten Bewusstseinstrübungen (Absencen) bis zu dem geschilderten Bild eines "Grand-Mal"-Anfalls reichen. Geschehen mehrere Anfälle hintereinander oder hört ein Anfall nicht mehr auf, spricht man vom Status epilepticus, der sogar tödlich sein kann. Bei allen Arten epileptischer Anfälle geht immer Nervensubstanz zugrunde, weshalb die Anfälle unbedingt abgebrochen (kupiert) oder am besten ganz verhindert werden müssen.

Antiepileptika dienen sowohl zur Behandlung (Kupierung) des akuten epileptischen Anfalls als auch zur Vorbeugung (Prophylaxe) weiterer Anfälle im beschwerdefreien Zeitraum.

Die Auswahl eines Antiepileptikums hängt davon ab, welche Art von Anfällen behandelt werden soll:

• Valproinsäure, Lacosamid und Lamotrigin sind vielfältig einsetzbar, man kann mit ihnen generalisierte (das gesamte Gehirn betreffende) sowie fokale (nur gewisse Gehirnregionen betreffende) Anfälle und auch den Status epilepticus behandeln. Auch Phenytoin ist bei diesen Krankheitsbildern anzuwenden.

• Carbamazepin und Sultiam sowie die neuen Unterklassen angehörenden Vigabatrin, Brivaracetam und Perampanel eignen sich eher für fokale (nur gewisse Gehirnregionen betreffende) Anfälle.

• Ethosuximid wird insbesondere bei Absencen verwendet.

Neben den klassischen Antiepileptika zählen auch einige Substanzen der Benzodiazepine und Barbiturate zu der Wirkstoffgruppe der Epilepsie-Mittel.

Mit Antiepileptika werden aber nicht nur klassische Epilepsien behandelt.

Sie werden ferner bei noch sechs weiteren Gelegenheiten eingesetzt:

• Bei Fieberkrämpfen, die zu den epileptischen Anfällen gerechnet werden und meist bei Kleinkindern auftreten. Hierzu bevorzugt man die Benzodiazepine, von denen einige neben ihren anderen Wirkungen auch eine antiepileptische, also krampflösende Wirkung aufweisen (zum Beispiel Diazepam).

• Zur Vermeidung von Krampfanfällen bei Gehirnoperationen. In diesen Fällen wird insbesondere der Wirkstoff Phenytoin gegeben.

• Bei so genannten neurogenen Schmerzanfällen (Schmerzen mit nervlicher Ursache), die zum Beispiel durch Trigeminus-Neuralgie oder diabetische Neuropathie entstehen. Bei diesen Anwendungen kommen besonders Carbamazepin und Phenytoin zum Einsatz.

• Bei anfallartig auftretenden nervlichen Missempfindungen (Parästhesien) sowie Sensibilitätsstörungen. Auch hier wird mit Carbamazepin behandelt.

• Zur Vermeidung von Krampfanfällen beim Alkoholentzug durch den Einsatz von Carbamazepin.

• Vor Operationen zur Vorbereitung auf die Narkose (zum Beispiel mit dem Barbiturat Phenobarbital).

Behandlung

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen der prophylaktischen Dauertherapie einer Epilepsie und der Akuttherapie eines nicht selbstlimitierenden epileptischen Anfalls (Status epilepticus).

Dauertherapie

Eine medikamentöse Dauertherapie wird in der Regel in folgenden Fällen begonnen:

• nach einem erstmaligen Anfall, wenn ein erhöhtes Rezidivrisiko besteht (z.B. strukturelle Hirnläsionen)

• nach 2 oder mehr epileptischen Anfällen im Abstand von mindestens 24 Stunden

Handelt es sich jedoch um einen provozierten epileptischen Anfall (z.B. bei Schlafentzug), so ist eine antikonvulsive Behandlung in der Regel nicht indiziert.

Therapiegrundsätze

Die Wahl des Wirkstoffs richtet sich nach der Art der Epilepsie (fokal oder generalisiert) sowie nach der individuellen Verträglichkeit. Zudem sollte auf eventuelle Langzeiteffekte geachtet werden, da eine Mehrzahl der Patienten eine Langzeittherapie benötigt.

Mithilfe von Spiegelkontrollen kann die individuell benötigte Dosis, vor allem auch im Zusammenspiel mit eventuell bestehender Komedikation, titriert werden. Originalpräparate sollten nicht willkürlich gegen Generikaausgetauscht werden. Ebenso sollte die Medikation niemals abrupt abgesetzt werden, da sonst ein akuter Krampfanfall auftreten kann.

Es wird in der Regel mit einer Monotherapie begonnen. Bleibt eine Wirkung aus oder treten Nebenwirkungen auf, wird zunächst auf eine andere Monotherapie umgestellt. Kommt es zu keiner Reduktion der Anfallsfrequenz ohne Nebenwirkungen, kann eine Kombinationstherapie begonnen werden, um eine Anfallsfreiheit zu erreichen.

Detaillierte Informationen zu den jeweiligen Wirkstoffen finden sich in den einzelnen Artikeln und sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anfälle mit fokalem Beginn

Da sich die Wirksamkeit der meisten zugelassenen Antikonvulsiva in klinischen Studien nicht relevant unterscheidet. Daher wird bei der Wahl des Wirkstoffs vor allem auf die Verträglichkeit und individuelle Situation des Patienten geachtet. Zudem sind Wirkstoffe, die wenige Wechselwirkungen aufweisen, bevorzugt einzusetzen.

Bei fokalen Anfällen gehören folgende Wirkstoffe zur 1. Wahl:

• Lamotrigin

• Levetiracetam

Weiterhin Wirkstoffe der 2. Wahl sind z.B. :

• Lacosamid

• Carbamazepin

• Brivaracetam

• Gabapentin

• Oxcarbazepin

• Perampanel

• Pregabalin

• Valproat

• Zonisamid

Wirkstoffe der 3. Wahl sind teils nur zur Behandlung eines Status epilepticus zugelassen (Clonazepam), können zu Entzugsanfällen führen (z.B. Clonazepam, Primidon, Phenobarbital) oder sogar einen Status epilepticusauslösen (Tiagabin) und werden daher nur nach einer ausführlichen Nutzen-Risiken-Abwägung eingesetzt.

Anfälle mit generalisiertem Beginn

Bei der Behandlung der primär generalisierten Epilepsien gehören folgende Wirkstoffe zur 1. Wahl:

• Valproat

• Ethosuximid (nur bei Absencen eingesetzt)

Weiterhin können Wirkstoffe der 2. Wahl genutzt werden z.B. :

• Lamotrigin

• Levetiracetam

• Perampanel

• Topiramat

• Zonisamid

Zu den Wirkstoffen der 3. Wahl gehören z.B. :

• Clobazam

• Phenobarbital

Einsatz bei Epilepsie-Syndromen

Einige Wirkstoffe haben spezifische Indikationen bei seltenen Epilepsie-Sydnromen. Beispiele hierfür sind:

• Everolimus bei der tuberösen Sklerose

• Rufinamid beim Lennox-Gastaut-Syndrom

• Cannabidiol beim Dravet- oder Lennox-Gastaut-Syndrom

Akuttherapie

Beim Status epilepticus ist es lebenswichtig, diesen so schnell wie möglich zu durchbrechen, da es sonst zu bleibenden neuronalen Schädigungen kommen kann. Als Status epilepticus wird ein Anfall bezeichnet, der länger als 5 Minuten anhält, bzw. eine Anfallsserie, ohne zwischenzeitliches vollständiges Wiedererlangen des Bewusstseins.

Das Vorgehen bei einem Status epilepticus ist durch ein Stufenschema standardisiert:

• Stufe 1: Benzodiazepine (z.B. Lorazepam oder Midazolam)

• Stufe 2: Bei Unwirksamkeit von Benzodiazepinen kommen Antikonvulsiva wie Levetiracetam oder Valproat zum Einsatz

• Stufe 3: Bei therapierefraktärem Status epilepticus erfolgt die Behandlung mit Anästhetika (z.B. Propofol oder Midazolam) unter Intubation

• Stufe 4: Die Stufe 4 kommt beim superrefraktären Status epilepticus zum Einsatz. Aktuell (2023) gibt es zu dieser Stufe wenig Evidenz. Es kann beispielsweise der Einsatz von hochdosierten Barbituraten (z.B. Thiopental) erwogen werden